Azatioprina - fda informazioni per la prescrizione , side effects and uses , azatioprina

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azatioprina immunosoppressione cronica con azatioprina, un antimetabolita delle purine aumenta il rischio di tumore maligno negli esseri umani. I rapporti di malignità includono post-trapianto linfoma e epatosplenico linfoma a cellule T (HSTCL) nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. I medici che utilizzano questo farmaco dovrebbe essere molto familiare con questo rischio, così come con il potenziale mutageno di uomini e donne e con possibile tossicità ematologiche. I medici devono informare i pazienti del rischio di malignità con le compresse di Azatioprina. Vedi AVVERTENZE. azatioprina Descrizione compresse azatioprina USP, un antimetabolita immunosoppressiva, è disponibile in forma di compresse per la somministrazione orale. Ogni compressa divisibile contiene 50 mg azatioprina, USP e inattive amido ingredienti mais, lattosio monoidrato, magnesio stearato, povidone, ed acido stearico. Azatioprina è chimicamente 6 - [(1-metil-4-nitro-1H-imidazolo-5-il) tio] -1H-purina. La formula di struttura di Azatioprina è: È un derivato imidazolil di 6-mercaptopurina e molti dei suoi effetti biologici sono simili a quelle del composto originario. Azatioprina è insolubile in acqua, ma può essere sciolta con l'aggiunta di un equivalente molare di alcali. Il sale sodico di azatioprina è sufficientemente solubili per ottenere una soluzione di acqua 10 mg / ml che è stabile per 24 ore a 59 & deg; a 77 & deg; F (15 & deg; a 25 & deg; C). Azatioprina è stabile in soluzione a pH neutro o acido, ma idrolisi mercaptopurina si verifica in eccesso di sodio idrossido (0,1 N), in particolare sul riscaldamento. Conversione a mercaptopurina avviene anche in presenza di composti sulfidrilici come la cisteina, glutatione, e solfuro di idrogeno. Azatioprina - Farmacologia Clinica Azatioprina è ben assorbito dopo somministrazione orale. Massima radioattività siero si verifica da 1 a 2 ore dopo orale 35 S-azatioprina e decade con un'emivita di 5 ore. Questa non è una stima della emivita di azatioprina stessa, ma è il tasso di decadimento per tutti i 35 S-contenenti metaboliti del farmaco. A causa di un intenso metabolismo, solo una frazione della radioattività è presente come azatioprina. dosi usuali producono livelli ematici di azatioprina, e di mercaptopurina che ne derivano, che sono bassi (& lt; 1 mcg / ml). I livelli ematici sono di poco valore predittivo per la terapia dal momento che l'ampiezza e la durata degli effetti clinici correlazione con i livelli tiopurina nucleotidi in tessuti piuttosto che con livelli plasmatici del farmaco. Azatioprina e mercaptopurina sono moderatamente legati alle proteine ​​del siero (30%) e sono parzialmente dializzabile. Vedi SOVRADOSAGGIO. L'azatioprina viene metabolizzata a 6-mercaptopurina (6-MP). Entrambi i composti sono rapidamente eliminati dal sangue e sono ossidati o metilato nei eritrociti e del fegato; senza azatioprina o mercaptopurina è rilevabile nelle urine dopo 8 ore. Attivazione di 6-mercaptopurina avviene tramite ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT) e una serie di processi multi-enzimatici che coinvolgono chinasi per formare 6-tioguanina nucleotidi (6-TGNs) come principali metaboliti (Vedi Metabolism schema della figura 1). La citotossicità di Azatioprina è dovuto, in parte, per l'incorporazione di 6-TGN nel DNA. 6-MP subisce due importanti vie di inattivazione (Figura 1). Uno è tiolo metilazione, che è catalizzata dall'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), per formare il metabolita inattivo metil-6-MP (6-MEMP). attività TPMT è controllato da un polimorfismo genetico. 1, 2, 3 Per caucasici e afro-americani, circa il 10% della popolazione ereditano un allele TPMT non funzionale (eterozigoti) che conferiscono attività TPMT intermedia, e lo 0,3% ereditare due TPMT alleli non funzionali (omozigoti) per bassa o assente TPMT attività. alleli non funzionali sono meno comuni negli asiatici. attività di TPMT correla inversamente con 6-TGN livelli di eritrociti e presumibilmente altri tessuti ematopoietici, dal momento che queste cellule hanno trascurabili xantina ossidasi (coinvolti in un altro percorso di inattivazione) attività, lasciando TPMT metilazione come l'unica via di inattivazione. I pazienti con attività TPMT intermedia possono essere ad aumentato rischio di mielotossicità se ricevere dosi convenzionali di compresse Azatioprina. I pazienti con bassa attività o assente TPMT sono ad aumentato rischio di sviluppare gravi, mielotossicità pericolosa per la vita se ricevere dosi convenzionali di compresse Azatioprina. 4-9 TPMT genotipizzazione o fenotipizzazione (rosso attività TPMT delle cellule del sangue) possono aiutare a identificare i pazienti che sono ad aumentato rischio di sviluppare la tossicità Azatioprina. 2, 3, 7, 8, 9 fenotipizzazione accurata (rosso attività TPMT globuli) i risultati non sono possibili nei pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di sangue recenti. Vedi AVVERTENZE. PRECAUZIONI: Interazioni con altri farmaci. PRECAUZIONI: Test di laboratorio e sezioni reazioni avverse. GMPS: Guanosina monofosfato sintetasi; HGPRT: Hypoxanthine-guanina-fosforibosil-transferasi; IMPD: Inosine monofosfato deidrogenasi; MEMP: metilmercaptopurina; MeMPN: metilmercaptopurina nucleotide; nucleotidi tioguanina;: TGN TIMP: monofosfato Thioinosine; TPMT: tiopurina S-metiltransferasi; TU: Acido Thiouric; XO: xantina ossidasi (Adattato da Farmacogenomica 2002; 3: 89-98; e Cancer Res 2001; 61: 5810-5816.) Un'altra via inattivazione è l'ossidazione, che viene catalizzata da xantina ossidasi (XO) per formare acido 6-thiouric. L'inibizione della xantina ossidasi in pazienti trattati con allopurinolo è la base per la riduzione del dosaggio azatioprina richiesto in questi pazienti (vedi PRECAUZIONI: interazioni farmacologiche). Proporzioni di metaboliti sono diversi nei singoli pazienti, e questo spiega presumibilmente per grandezza variabile e durata degli effetti della droga. La clearance renale probabilmente non è importante per prevedere l'efficacia biologica o tossicità, anche se la riduzione della dose è praticata in pazienti con funzione renale poveri. homograft sopravvivenza L'uso di Azatioprina per l'inibizione di renale rifiuto homograft è ben definito, il meccanismo (s) per questa azione sono un po 'oscuro. Il farmaco sopprime ipersensibilità di tipo cellulo-mediata e provoca alterazioni variabili in produzione di anticorpi. Soppressione di effetti T-cellulari, tra cui l'ablazione della soppressione delle cellule T, è dipendente dalla relazione temporale con stimolo antigenico o attecchimento. Questo agente ha scarso effetto sulla rifiuti innesto stabiliti o risposte secondarie. Le alterazioni nelle risposte immunitarie specifiche o funzioni immunologiche nei pazienti trapiantati sono difficile mettere in relazione in particolare alla immunosoppressione da Azathioprine. Questi pazienti hanno risposte subnormali ai vaccini, basso numero di cellule T, e fagocitosi anomali da parte delle cellule del sangue periferico, ma le loro risposte mitogeni, immunoglobuline nel siero e le risposte anticorpali secondari sono di solito normali. risposta Immunoinflammatory Azatioprina sopprime manifestazioni della malattia e patologia di base in modelli animali di malattia autoimmune. Ad esempio, la gravità di artrite adiuvante è diminuito di azatioprina. I meccanismi per cui azatioprina colpisce malattie autoimmuni non sono noti. L'azatioprina è test immunosoppressori, ipersensibilità ritardata e la citotossicità cellulare di essere soppressi in misura maggiore di quanto lo siano le risposte anticorpali. Nel modello di ratto di artrite adiuvante, azatioprina ha dimostrato di inibire l'iperplasia linfonodo, che precede l'insorgenza dei sintomi della malattia. Sia il immunosoppressiva e gli effetti terapeutici in modelli animali sono dose-dipendenti. Azatioprina è considerato un farmaco a lenta azione e gli effetti possono persistere dopo che il farmaco è stato interrotto. Indicazioni e impiego per Azatioprina compresse azatioprina sono indicati come coadiuvante per la prevenzione del rigetto in homotransplantation renale. E 'anche indicato per la gestione di artrite reumatoide attiva per ridurre i segni ed i sintomi. Homotransplantation renale compresse azatioprina sono indicati come coadiuvante per la prevenzione del rigetto in homotransplantation renale. L'esperienza con oltre 16.000 trapianti mostra una sopravvivenza dei pazienti a 5 anni del 35% al ​​55%, ma questo dipende dal donatore, partita per antigeni HLA, anti-donatore o anti-cellule B alloantigene anticorpi, e altre variabili. L'effetto di compresse Azatioprina su queste variabili non è stato testato in studi clinici controllati. Artrite reumatoide compresse azatioprina sono indicati per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva (RA) per ridurre i segni ed i sintomi. Aspirina, farmaci anti-infiammatori non steroidei e / o glucocorticoidi a basso dosaggio può essere continuato durante il trattamento con compresse Azatioprina. L'uso combinato di compresse Azatioprina con modificanti la malattia farmaci anti-reumatici (DMARD) non è stato studiato sia per vantaggio o effetti avversi inattesi. L'uso di compresse Azatioprina con questi agenti non può essere raccomandato. Controindicazioni compresse azatioprina non deve essere somministrato a pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco. compresse azatioprina non deve essere usato nel trattamento dell'artrite reumatoide nelle donne in gravidanza. I pazienti con artrite reumatoide trattati in precedenza con agenti alchilanti (ciclofosfamide, clorambucile, melfalan, o altri) possono avere un rischio proibitivo di maligancy se trattati con compresse di Azatioprina. Avvertenze malignità I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso compresse azatioprina, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi e di altri tumori maligni, in particolare della pelle. I medici devono informare i pazienti del rischio di malignità con le compresse di Azatioprina. Come al solito per i pazienti con un aumentato rischio di cancro della pelle, l'esposizione alla luce solare e la luce ultravioletta deve essere limitata tramite l'uso di indumenti protettivi e di creme solari con fattore di protezione elevato. pazienti sottoposti a trapianto renale sono noti per avere un aumento del rischio di neoplasie, soprattutto il cancro della pelle e delle cellule reticolo o tumori linfomatose. Il rischio di linfomi post-trapianto può essere aumentata nei pazienti che ricevono un trattamento aggressivo con farmaci immunosoppressori, tra cui compresse Azatioprina. Pertanto, la terapia farmacologica immunosoppressiva deve essere mantenuta a livelli effettivi più bassi. Le informazioni sono disponibili sul rischio di malignità con l'uso di compresse Azatioprina in artrite reumatoide (vedi REAZIONI AVVERSE). Non è stato possibile definire il rischio di malignità precisa a causa di compresse Azatioprina. I dati suggeriscono che il rischio può essere elevato in pazienti con artrite reumatoide, anche se inferiore a quello per i pazienti con trapianto renale. Tuttavia, la leucemia mieloide acuta e tumori solidi sono stati riportati in pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto compresse Azatioprina. Malattia infiammatoria intestinale Post-marketing casi di epatosplenico linfoma a cellule T (HSTCL), un raro tipo di linfoma a cellule T, sono stati riportati in pazienti trattati con compresse di Azatioprina. Questi casi hanno avuto un decorso molto aggressivo e sono stati fatali. La maggior parte dei casi segnalati si sono verificati in pazienti con malattia di Crohn o la colite ulcerosa e la maggior parte erano nei maschi adolescenti e giovani adulti. Alcuni dei pazienti sono stati trattati con le compresse Azatioprina in monoterapia e alcuni avevano ricevuto un trattamento concomitante con un TNF & alpha; bloccanti in corrispondenza o prima della diagnosi. La sicurezza e l'efficacia delle compresse Azatioprina per il trattamento della malattia di Crohn e colite ulcerosa non sono state stabilite. citopenie leucopenia grave, trombocitopenia, anemia tra cui anemia macrocitica, e / o può verificarsi nei pazienti pancitopenia in trattamento con compresse Azatioprina. può verificarsi anche soppressione del midollo osseo grave. I pazienti con intermedio tiopurina S-metil transferasi (TPMT) attività possono essere ad aumentato rischio di mielotossicità se ricevere dosi convenzionali di compresse Azatioprina. I pazienti con bassa attività o assente TPMT sono ad aumentato rischio di sviluppare gravi, mielotossicità pericolosa per la vita se ricevere dosi convenzionali di compresse Azatioprina. TPMT genotipizzazione o fenotipizzazione possono aiutare a identificare i pazienti che sono ad aumentato rischio di sviluppare la tossicità Azatioprina compresse. 2-9 (Vedere PRECAUZIONI:. Test di laboratorio) tossicità ematologiche sono dose-dipendenti e possono essere più grave nei pazienti sottoposti a trapianto renale la cui homograft è in fase di rigetto. Si suggerisce che i pazienti in compresse Azatioprina hanno conta completa del sangue, con conta piastrinica, settimanali durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi mensili o più frequentemente se sono necessarie modifiche del dosaggio o altri cambiamenti di terapia. può verificarsi soppressione ematologica ritardata. Prompt riduzione del dosaggio o la revoca temporanea del farmaco può essere necessario se vi è una rapida caduta o persistentemente bassa conta leucocitaria, o altro titolo di depressione midollare. Leucopenia non correla con effetto terapeutico; pertanto la dose non deve essere aumentata intenzionalmente per abbassare il numero di globuli bianchi. Infezioni gravi I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso compresse azatioprina, sono ad aumentato rischio di infezioni batteriche, virali, fungine, da protozoi, e infezioni opportunistiche, compresa la riattivazione di infezioni latenti. Queste infezioni possono portare a gravi, compresi esiti fatali. Leucoencefalopatia multifocale progressiva I casi di infezione da virus JC-associata con conseguente leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), a volte fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso compresse Azatioprina. Fattori di rischio per PML comprendono il trattamento con terapie immunosoppressive e compromissione della funzione immunitaria. Considerare la diagnosi di PML in ogni paziente con manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza e prendere in considerazione la consultazione con un neurologo come clinicamente indicato. Considerare riducendo la quantità di immunosoppressione nei pazienti che sviluppano PML. In pazienti sottoposti a trapianto, considerare il rischio che l'immunosoppressione ridotta rappresenta per l'innesto. Effetto sulla spermatozoi in animali compresse azatioprina è stata segnalata per causare depressione temporanea della spermatogenesi e la riduzione degli spermatozoi vitalità e numero di spermatozoi nei topi con dosi 10 volte la dose terapeutica umana; 10 una percentuale ridotta di accoppiamento fertile verificato quando animali hanno ricevuto 5 mg / kg. 11 Gravidanza Gravidanza categoria D compresse azatioprina possono causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. compresse azatioprina non deve essere somministrato durante la gravidanza, senza un'attenta valutazione dei rischi e benefici. Quando possibile, l'uso di compresse Azatioprina in pazienti in stato di gravidanza dovrebbe essere evitato. Questo farmaco non deve essere usato nel trattamento dell'artrite reumatoide nelle donne in gravidanza. 12 compresse azatioprina sono teratogeno nei conigli e topi quando somministrato in dosi equivalenti alla dose umana (5 mg / kg al giorno). Anomalie inclusi malformazioni scheletriche e anomalie viscerali. 11 immunologica Limited e altre anomalie si sono verificati in alcuni bambini nati di riceventi trapianto allogenico di rene su tavolette Azatioprina. In un rapporto dettagliato caso, 13 linfopenia documentato, diminuito i livelli di IgG e IgM, infezione da CMV, e un'ombra timica diminuzione sono stati notati in un bambino nato da una madre che riceve 150 mg azatioprina e 30 mg di prednisone al giorno durante la gravidanza. A 10 settimane, sono stati normalizzati maggior parte delle caratteristiche. Dewitte et al hanno riportato pancitopenia e immunodeficienza grave in un neonato pretermine la cui madre ha ricevuto 125 mg di azatioprina e 12,5 mg di prednisone al giorno. 14 Ci sono stati due rapporti pubblicati di reperti fisici anormali. Williamson e Karp descritto un bambino nato con polidattilia preassiale la cui madre ha ricevuto azatioprina 200 mg al giorno e prednisone 20 mg a giorni alterni durante la gravidanza. 15 Tallent et al descritto un bambino con un grande myelomeningocele nella regione lombare superiore, fianchi dislocate bilaterali, e piede torto equino bilaterali. Il padre era in terapia con Azatioprina a lungo termine. 16 Vantaggio rispetto al rischio deve essere valutato con attenzione prima dell'utilizzo di compresse Azatioprina nei pazienti di potenziale riproduttivo. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Precauzioni Generale Una reazione di ipersensibilità gastrointestinale caratterizzata da nausea e vomito è stato riportato. Questi sintomi possono essere accompagnati da diarrea, rash, febbre, malessere, mialgie, innalzamento degli enzimi epatici, e di tanto in tanto, l'ipotensione. I sintomi di tossicità gastrointestinale più spesso si sviluppano nelle prime settimane di terapia con le compresse azatioprina e sono reversibili dopo interruzione del farmaco. La reazione può ripresentarsi in poche ore dopo la ri-sfida con una singola dose di compresse Azatioprina. Informazioni per i pazienti I pazienti in fase di avvio su tavolette Azatioprina dovrebbero essere informati della necessità di esami ematologici corso di trattamento con il farmaco e devono essere incoraggiati a segnalare eventuali emorragie, ecchimosi al loro medico. Essi devono essere informati del pericolo di infezione mentre ricevevano compresse azatioprina e chiesto di riferire segni e sintomi di infezione al loro medico. istruzioni di dosaggio attenzione va prestata al paziente, in particolare quando le compresse di Azatioprina vengono somministrati in presenza di compromissione della funzionalità renale o in concomitanza con allopurinolo (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e PRECAUZIONI: interazioni farmacologiche). I pazienti devono essere informati dei rischi potenziali dell'uso di compresse Azatioprina durante la gravidanza e durante il periodo di allattamento. L'aumento del rischio di neoplasie dopo la terapia con Azatioprina compresse deve essere spiegato al paziente. Test di laboratorio Emocromo completo (CBC) Monitoraggio I pazienti trattati con compresse di Azatioprina devono effettuare una conta completa del sangue, con conta piastrinica, settimanali durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi mensili o più frequentemente se sono necessarie modifiche del dosaggio o altri cambiamenti di terapia. Si raccomanda di prendere in considerazione a uno genotipo o fenotipo pazienti per TPMT. Fenotipizzazione e genotipizzazione metodi sono disponibili in commercio. Gli alleli non funzionali più comuni associati con livelli ridotti di attività TPMT sono TPMT * 2, * TPMT 3A e 3C TPMT *. I pazienti con due alleli non funzionali (omozigoti) hanno attività bassa o assente TPMT e quelli con un allele non funzionale (eterozigoti) hanno attività intermedia. Accurate fenotipizzazione (rosso attività TPMT globuli) i risultati non sono possibili nei pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di sangue recenti. test TPMT può anche essere presa in considerazione nei pazienti con risultati anormali CBC che non rispondono alla riduzione della dose. All'inizio la sospensione del farmaco in questi pazienti è consigliabile. TPMT TEST non può sostituire completo di monitoraggio SANGUE COUNT (CBC) nei pazienti trattati con Azatioprina compresse. Vedere Farmacologia Clinica. AVVERTENZE. REAZIONI AVVERSE e sezioni DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE. Interazioni farmacologiche Usare con Allopurinolo Uno dei percorsi per l'inattivazione di Azatioprina è inibita da allopurinolo. I pazienti trattati con compresse di azatioprina e allopurinolo in concomitanza dovrebbero avere una riduzione della dose di compresse azatioprina, a circa 1/3 a 1/4 la dose abituale. Si raccomanda che una ulteriore riduzione della dose o terapie alternative prese in considerazione per i pazienti con bassa attività o assente TPMT ricevono compresse azatioprina e allopurinolo perché entrambi TPMT e percorsi XO inattivazione sono interessati. Vedere Farmacologia Clinica. AVVERTENZE. PRECAUZIONI: Test di laboratorio e sezioni reazioni avverse. Usare con aminosalicilati Ci sono prove in vitro che i derivati ​​aminosalicilati (ad esempio sulfasalazina, mesalazina, o Olsalazine) inibiscono l'enzima TPMT. L'uso concomitante di questi agenti con compresse Azatioprina dovrebbe essere fatto con cautela. Utilizzare con altri agenti che influenzano Myelopoesis I farmaci che possono influenzare la produzione di leucociti, compreso il cotrimossazolo, possono condurre a leucopenia esagerato, soprattutto nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Usare con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina L'uso di inibitori dell'enzima di conversione per controllare l'ipertensione nei pazienti trattati con azatioprina è stato segnalato per indurre anemia e leucopenia grave. Usare con Warfarin compresse azatioprina possono inibire l'effetto anticoagulante del warfarin. Usare con Ribavirina L'uso di ribavirina per l'epatite C nei pazienti trattati con azatioprina è stato segnalato per causare una grave pancitopenia e può aumentare il rischio di mielotossicità Azatioprina legate. è necessario monofosfato deidrogenasi (IMDH) per una delle vie metaboliche di azatioprina. Ribavirina è noto per inibire IMDH, determinando così l'accumulo di un metabolita azatioprina, 6-methylthioionosine monofosfato (6-MTITP), che è associato con mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia e anemia). I pazienti trattati con azatioprina con ribavirina devono effettuare una conta ematica completa, con conta piastrinica, monitorati ogni settimana per il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, poi mensilmente o più frequentemente se il dosaggio o di altre terapie cambiamenti sono necessari. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gravidanza Effetti teratogeni. Gravidanza categoria D Le madri che allattano L'uso di compresse Azatioprina in madri che allattano non è raccomandato. Azatioprina o dei suoi metaboliti vengono trasferiti a livelli bassi, sia per via transplacentare e nel latte materno. 17, 18, 19 A causa del potenziale carcinogenicità osservata per Azatioprina, si deve decidere se interrompere l'allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico Sicurezza ed efficacia di azatioprina in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Reazioni avverse I principali e potenzialmente gravi effetti tossici di compresse Azatioprina sono ematologica e gastrointestinale. I rischi di infezione secondaria e malignità sono significativi (vedi AVVERTENZE). La frequenza e la gravità delle reazioni avverse dipendono dalla dose e la durata di compresse Azathioprine nonché sul paziente s 'malattia di base o terapie concomitanti. L'incidenza di tossicità ematologiche e neoplasie riscontrate in gruppi di destinatari Homograft renale è significativamente superiore a quello in studi che impiegano compresse Azathioprine per l'artrite reumatoide. Le incidenze relative a studi clinici sono riassunte qui di seguito: * I dati sul tasso e rischio di neoplasie tra le persone con artrite reumatoide trattati con Azatioprina sono limitate. L'incidenza della malattia linfoproliferativa in pazienti con RA sembra essere significativamente superiore a quella nella popolazione generale. In uno studio completato, il tasso di malattia linfoproliferativa in pazienti con artrite reumatoide ricevere dosi superiori a quelle raccomandate di Azatioprina (5 mg / kg / die) è stato di 1,8 casi per 1.000 pazienti-anno di follow-up, rispetto ai 0,8 casi per 1.000 pazienti-anno di follow-up in coloro che non ricevono azatioprina. Tuttavia, la percentuale di aumento del rischio attribuibile al dosaggio azatioprina o ad altre terapie (cioè agenti alchilanti) ricevuti da parte dei pazienti trattati con azatioprina non può essere determinato. Ematologico Leucopenia e / o trombocitopenia sono dose-dipendenti e si possono verificare in ritardo nel corso della terapia con le compresse di Azatioprina. La riduzione della dose o la revoca temporanea può provocare l'inversione di queste tossicità. L'infezione può verificarsi come una manifestazione secondaria di soppressione del midollo osseo o leucopenia, ma l'incidenza di infezione in homotransplantation renale è di 30 a 60 volte superiore a quella di artrite reumatoide. Sono stati riportati Anemie, tra cui anemia macrocitica, e / o sanguinamento. TPMT genotipizzazione o fenotipizzazione possono aiutare a identificare i pazienti con bassa attività o assente TPMT (omozigoti per alleli non funzionali) che sono ad aumentato rischio di grave, mielosoppressione pericolosa per la vita da compresse Azatioprina. Vedere Farmacologia Clinica. Avvertenze e precauzioni: test di laboratorio. La morte associata a pancitopenia è stata riportata nei pazienti con attività TPMT assente trattati con azatioprina. 6, 20 gastrointestinale Nausea e vomito possono verificarsi entro i primi mesi di terapia con le compresse azatioprina e in circa il 12% dei 676 pazienti con artrite reumatoide. La frequenza di disturbi gastrici spesso può essere ridotta dalla somministrazione del farmaco in dosi divise e / o dopo i pasti. Tuttavia, in alcuni pazienti, nausea e vomito possono essere gravi e possono essere accompagnate da sintomi quali diarrea, febbre, malessere, mialgie e (vedi PRECAUZIONI). Vomito con dolore addominale può verificarsi raramente con una pancreatite ipersensibilità. Epatotossicità manifesta con aumento della fosfatasi alcalina sierica, bilirubina, e / o transaminasi sieriche è noto a verificarsi a seguito di uso Azatioprina, soprattutto in riceventi trapianto allogenico. Epatotossicità è stata non comune (meno dell'1%) in pazienti con artrite reumatoide. Epatotossicità dopo il trapianto più spesso si verifica entro 6 mesi dal trapianto e sono generalmente reversibili dopo l'interruzione di compresse Azatioprina. Una malattia veno-occlusiva epatica rara, ma pericolosa per la vita associata a somministrazione cronica di Azatioprina è stata descritta in pazienti sottoposti a trapianto e in un paziente trattato con compresse Azatioprina per panuveite. 21, 22, 23 la misurazione periodica della transaminasi sieriche, fosfatasi alcalina e bilirubina è indicato per la diagnosi precoce di epatotossicità. Se la malattia veno-occlusiva epatica è clinicamente sospetta, compresse Azatioprina dovrebbero essere ritirati in modo permanente. Altri Sono stati segnalati inoltre gli effetti collaterali di bassa frequenza. Questi includono eruzioni cutanee, alopecia, febbre, artralgia, diarrea, steatorrea, bilancio azotato negativo, polmonite interstiziale reversibile, linfoma a cellule T epatosplenico (vedi AVVERTENZE: tumore maligno), e Sweet & rsquo; s Syndrome (dermatosi neutrofila febbrile acuta). sovradosaggio I LD50 orale per dosi singole di compresse Azatioprina in topi e ratti sono 2500 mg / kg e 400 mg / kg, rispettivamente. Molto forti dosi di questo antimetabolita può portare a ipoplasia midollare, emorragie, infezioni, e la morte. Circa il 30% di compresse Azatioprina è legato alle proteine ​​del siero, ma circa il 45% viene rimosso durante una di emodialisi di 8 ore. 24 Un singolo caso è stato riferito un paziente con trapianto renale che ha ingerito una singola dose di 7500 mg compresse Azathioprine. Le reazioni tossiche immediate sono stati nausea, vomito e diarrea, seguiti da leucopenia lieve e lievi anomalie della funzionalità epatica. Il conteggio dei globuli bianchi, SGOT, e bilirubina tornata alla normalità 6 giorni dopo l'overdose. Azatioprina Dosaggio e somministrazione TPMT TEST non può sostituire completo di monitoraggio SANGUE COUNT (CBC) nei pazienti trattati con Azatioprina compresse. genotipizzazione TPMT o fenotipizzazione può essere utilizzato per identificare i pazienti con attività TPMT assente o ridotta. I pazienti con bassa attività o assente TPMT sono ad aumentato rischio di sviluppare gravi, mielotossicità pericolosa per la vita da compresse Azatioprina se sono date dosi convenzionali. I medici possono prendere in considerazione terapie alternative per i pazienti che hanno un'attività TPMT bassa o assente (omozigote per alleli non funzionali). compresse azatioprina deve essere somministrato con cautela nei pazienti con un allele non funzionale (eterozigoti) che sono a rischio per la ridotta attività TPMT che possono portare a tossicità se sono date dosi convenzionali. riduzione del dosaggio è raccomandato nei pazienti con ridotta attività TPMT. All'inizio la sospensione del farmaco può essere considerato in pazienti con risultati anormali CBC che non rispondono alla riduzione della dose. Homotransplantation renale La dose di compresse Azatioprina necessarie per prevenire il rigetto e ridurre al minimo la tossicità varia a seconda singoli pazienti; ciò richiede una gestione attenta. La dose iniziale è di solito da 3 a 5 mg / kg al giorno, iniziando al momento del trapianto. compresse azatioprina sono di solito dato come una singola dose giornaliera il giorno, e in una minoranza di casi da 1 a 3 giorni prima del trapianto. riduzione della dose a livelli di 1 manutenzione di 3 mg / kg al giorno è solitamente possibile. La dose di compresse Azatioprina non dovrebbe essere aumentata a livelli tossici a causa della minaccia di rifiuto. La sospensione può essere necessario per ematologiche gravi o altre tossicità, anche se il rifiuto della homograft può essere una conseguenza di sospensione del farmaco. Artrite reumatoide compresse azatioprina sono di solito dato su base giornaliera. La dose iniziale deve essere di circa 1 mg / kg (50 mg a 100 mg) somministrato in una singola dose o su un programma due volte al giorno. La dose può essere aumentata, con inizio alle 6 a 8 settimane e successivamente da gradini ad intervalli di 4 settimane, se non ci sono tossicità gravi e se la risposta iniziale è insoddisfacente. incrementi di dose deve essere di 0,5 mg / kg al giorno, fino ad una dose massima di 2,5 mg / kg al giorno. La risposta terapeutica si verifica dopo diverse settimane di trattamento, di solito da 6 a 8; un processo adeguato dovrebbe essere un minimo di 12 settimane. I pazienti non migliorati dopo 12 settimane può essere considerato refrattario. compresse azatioprina può essere continuato a lungo termine nei pazienti con risposta clinica, ma i pazienti devono essere monitorati attentamente, e graduale riduzione del dosaggio dovrebbero essere tentato di ridurre il rischio di tossicità. La terapia di mantenimento deve essere al più bassa dose efficace, e la dose somministrata può essere abbassata decrementale con i cambiamenti di 0,5 mg / kg o circa 25 mg al giorno ogni 4 settimane, mentre altre terapie viene mantenuta costante. La durata ottimale di manutenzione Azatioprina compresse non è stata determinata. compresse azatioprina possono essere sospesi bruscamente, ma gli effetti ritardati sono possibili. Utilizzare a disfunzione renale Relativamente pazienti oligurici, soprattutto quelli con necrosi tubulare nel periodo di trapianto postcadaveric immediato, possono aver ritardato clearance di compresse azatioprina o dei suoi metaboliti, possono essere particolarmente sensibili a questo farmaco, e di solito sono trattati con dosi più basse. CONFEZIONE: Azathioprine Tablets USP, 50 mg sono giallo tondo compresse nobilitati, piatte con impresso A alla sinistra del punteggio e Z alla destra del punteggio su un lato della compressa e vuoto sull'altro lato. Sono disponibili i seguenti: NDC 51079-620-06 & ndash; Unità confezione a porzione blister da 50 (5 carte da 10 compresse ciascuno). Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; F). [Vedi USP Controlled temperatura ambiente.] In un luogo asciutto e al riparo dalla luce. RIFERIMENTI Lennard L. La farmacologia clinica di 6-mercaptopurina. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 329-339. farmacogenetica Weinshilboum R. tiopurina: studi clinici e molecolari della metiltransferasi tiopurina. Drug Metab Dispos. 2001; 29: 601-605. McLeod HL, Siva C. La tiopurina S-metiltransferasi gene locus & ndash; implicazioni per la farmacogenomica cliniche. Farmacogenomica. 2002; 3: 89-98. Anstey A, Lennard L, Mayou SC, et al. Pancitopenia correlate a Azathioprine & ndash; un deficit enzimatico causata da un polimorfismo genetico comune: una revisione. JR Soc Med. 1992; 85: 752-756. Stolk JN, Beorbooms AM, de Abreu RA, et al. 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Morgantown, 26505 U. S.A. Distribuito da: Mylan Inc. Istituzionale Rockford, IL 61103 U. S.A. 50 mg Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; F). Prodotto da: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, 26505 U. S.A. Confezionato e distribuito da: Mylan Inc. istituzionale Rockford, IL 61103 U. S.A. Questo pacchetto dose unitaria non è a prova di bambino. Solo per uso istituzionale. Tenete questo e tutti i farmaci fuori dalla portata dei bambini. Questo contenitore fornisce resistenza alla luce. Vedere finestra per numero di lotto e la data di scadenza.